Eletroconvulsoterapia e quetamina são as opções mais comprovadas. Mas, há tratamentos alternativos, para casos refratários mesmo a estes procedimentos - como, por exemplo, a psicocirurgia e a estimulação cerebral profunda. Porém, muitos casos de pacientes que se dizem refratários, são casos nos quais não se usaram doses, associações ou medicações suficientemente potentes ou os períodos de uso foram insuficientes.

Existem várias opções de tratamento para depressão resistente ou refratária: ECT, potencializar com Lítio ou hormônio tireoidiano, associar ao antidepressivo uma medicação antipsicótica com potencial antidepressivo (como Quetiapina ou Latuda), cetamina, Escetamina.